Sofosbuvir (SOVALDI)

Nadszedł hit sezonu

8 tygodni po wydaniu pozytywnej opinii przez Europejską Agencję Leków (EMA) 16 stycznia 2014 r. Komisja Europejska dopuściła do obrotu nukleotydowy inhibitor polimerazy – sofosbuvir (SOVALDI).
Oznacza to, że firma Gilead może już wprowadzić lek do obrotu na terenie Europejskiego Obszaru Gospodarczego (Unia Europejska oraz Norwegia, Islandia i Lichten­stein), zatem również na terenie Polski.
http://investors.gilead.com

Wcześniej, 6 grudnia 2013 r., lek został dopuszczony do obro­tu w USA. Cena jest nieprzyzwoita – 84 tysiące dolarów za kurację 12-tygodniową, czyli 1000 dolarów za jedną tabletkę. Niektóre stany, np. Kolorado czy Pensylwania, ogłosiły, że Medicaid ograniczy stosowanie leku do najbardziej potrzebujących; inne stany, np. Kalifornia, rozważają wprowadzenie takich ograniczeń. W sprawie ceny leku kongresmeni z partii demokratycznej wezwali na 3 kwietnia 2014 r. zarząd Gilead na przesłuchanie.
Zob. U.S. lawmakers want Gilead to explain Sovaldi's hefty price
W Europie cena hurtowa będzie nieco niższa: w Wlk. Brytanii – 35 tys. funtów, w Niemczech – 49 tys. euro + 19% VAT [cena w aptekach 60 tys. euro]. Najtaniej jest w Wlk. Brytanii ze względu na zerowy VAT.
[Aktualizacja: francuskie szpitale płacą ponoć 41 tys. euro + 2,1% VAT. 
W Polsce cena w hurtowni PGF Urtica wynosi 248 730 zł. 
W styczniu 2015 r. hiszpańskie ministerstwo zdrowia stargowało cenę do 25 tys. euro. Minister twierdzi, że francuskie ministerstwo otrzymało podobne ceny, lecz zachowuje to w tajemnicy. 
Cenę 25 tys. euro uzyskała również Portugalia.  
Niemcy wytargowali cenę 43 562,52 euro, czyli po uwzględnieniu rabatu: 41 tys. euro].
Aktualizacja. W Polsce lek nie będzie refundowany, gdyż koncern Gilead nie zgodził się na obniżenie zbójeckiej ceny, lecz zaproponował ograniczenie dostępności leku do wąskiej grupy chorych, na co z kolei nie wyraził zgody Minister Zdrowia. (Według moich zgrubnych szacunków 4-krotne obniżenie ceny oznaczałoby utratę przez koncern tylko 5% zysku ze sprzedaży tego leku. Upór koncernu powoduje utratę 100% zysku).
Aktualizacja 2015. Koncern Gilead ponownie złożył wniosek o objęcie refundacją sofosbuviru (z interferonem lub bez). Tym razem dla wszystkich genotypów z wyjątkiem genotypu 1. Do leczenia genotypu 1 koncern wnioskuje Harvoni.
Natomiast jest już dostępny w Indiach licencyjny generyczny sofosbuvir w cenie 100 razy mniejszej niż w Polsce.
Zob. Leki z Indii »»» 
Wydaje się, że zarówno koncern, jak i ministerstwo zdawało sobie sprawę, że Sovaldi nie jest jeszcze przełomowym lekiem. Przełomowym lekiem jest Harvoni, dopuszczony do obrotu w Polsce 17 listopada 2014 r., i o niego stoczy się zasadniczy bój.
Zob. HARVONI to jest to »»»
Aktualizacja. Od 1 listopada 2015 r. Sovaldi jest refundowany.
Zob. koniecznie Koniec ery interferonu »»»

fot.  Sylvain Thomas/AFP/Getty Images

Aktywiści AIDS Coalition to Unleash Power (ACT UP) protestują przed stoiskiem Gilead przeciwko wysokiej cenie Sovaldi

Natomiast w Egipcie koncern Gilead będzie sprzedawał lek – w ramach systemu cen warstwowych (dostosowanych do poziomu zamożności kraju, tiered pricing) dla ubogich i średnio rozwiniętych państw – za 1% amerykańskiej ceny. W ramach umowy z rządem Egiptu w lipcu 2014 r. Gilead rozpocznie dostawę leku do państwowych szpitali w cenie 900 dolarów, co oznacza rabat w wysokości 99% (HCV w Egipcie stanowi wyjątkowy problem, gdyż odsetek zakażonych jest najwyższy na świecie – kilkanaście procent – co tłumaczy się m.in. faktem, że ponad 90% kobiet w Egipcie przeszło barbarzyński rytuał obrzezania – wycięcia łechtaczki). 
W podobny sposób Gilead udzieli Pakistanowi 98% rabatu.
Zob. Gilead offers Egypt new hepatitis C drug at 99 percent discount
Female Genital Cutting and Hepatitis C Spread in Egypt
Generyczny sofosbuvir może być dostępny w ciągu dwóch lat w Indiach i 60 innych ubogich krajach – większości Czarnej Afryki, wybranych państwach azjatyckich, w tym w Indiach, Pakistanie i Birmie (Mjanma) – w cenie ok. 1000 dolarów (oczywiście, nie dotyczy to Europy – w Europie takie ceny zobaczymy do­piero za kilkanaście lat, gdy skończy się ochrona patentowa). Zob. Gilead, local generic players in talks to bring hepatitis C drug into India
Gilead aims to license hepatitis C drug to 3-4 Indian firms
[Aktualizacja 16.09.2014: Indyjskie generyki coraz bliżej »»»] (100 razy tańsze od oryginałów).

• Sofosbuvir może być stosowany z pegylo­wanym interferonem alfa i rybawiryną do leczenia wszystkich genotypów wirusa. W wypadku chorych z genotypem 1 lub 4 wirusa oraz niekorzystnym polimorfizmem IL28B – którzy stanowią 70% tej grupy chorych – taka terapia 3-lekowa okazuje się skutecz­na 3 razy częściej niż standardowa terapia 2-lekowa – odsetek wyleczeń 87% (a przy korzystnym polimorfizmie CC uzyskano nawet 99%).

• Dopuszczono również stosowanie sofosbuviru bez interferonu, z samą rybawiryną. Dla genotypu 3 uzyskiwano dobrą skuteczność takiej terapii bezinterferonowej, jeśli trwała ona 24 tygodnie (93% w grupie uprzednio nieleczo­nych i 77% w grupie uprzednio leczonych nieskutecznie), natomiast przy genotypie 1 – słabszą skuteczność (ok. 65% przy bezinterferonowej terapii 24-tygodniowej).

• Zarejestrowano następujące terapie:

Grupa chorych	Terapia	Czas leczenia
genotyp 1, 4, 5, 6 HCV	sofosbuvir  + pegylowany interferon + rybawiryna	12 tygodni
genotyp 1, 4, 5, 6 HCV z przeciwwskazaniami do leczenia interferonem	sofosbuvir  + rybawiryna	24 tygodnie
genotyp 2 HCV	sofosbuvir  + rybawiryna	12 tygodni
genotyp 3 HCV	sofosbuvir  + pegylowany interferon + rybawiryna	12 tygodni
genotyp 3 HCV	sofosbuvir  + rybawiryna	24 tygodnie
oczekujący na przeszczep wątroby	sofosbuvir  + rybawiryna	do przeszczepienia

• W żadnym z badań klinicznych fazy III nie zaobserwowano żadnego przypadku lekooporności.

Zob. Charakterystyka produktu leczniczego (po polsku, 42 str.)

W porównaniu z telaprevirem sofosbuvir ma nieco wyższą skuteczność i wywołuje zdecydowanie łagodniejsze skutki uboczne, jest więc bezpieczniejszy dla chorych z marskością wątroby i oczekujących na przeszczep wątroby. Może być stosowany przy wszystkich genotypach wirusa. Zatem era telapreviru dobiega końca – w ostatnim kwartale 2013 r. zanotowano w USA 11-krotny spadek sprzedaży telapreviru w porów­naniu z ostatnim kwartałem 2012 r. W rekomen­da­cjach AASLD telapreviru już nie znajdziemy.
Zob. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C


Naprawdę skuteczna terapia tabletkowa jeszcze w tym roku

Istotnej poprawy skuteczności terapii tabletkowej Gilead należy się spodziewać po skojarzeniu sofosbuviru z dodatkowym lekiem, inhibitorem NS5A ledipasvir. 
Europejska Agencja Leków (EMA) 27 marca 2014 r. zaakceptowała wniosek o dopuszczenie do obrotu zestawu sofosbuvir + ledipasvir (w jednej tabletce) dla chorych z genotypem 1 wirusa wcześniej nieleczonych jak i uprzednio leczonych nieskutecznie, w tym chorych z wyrównaną marskością wątroby. Terapia ma trwać 8 lub 12 tygodni.
Dyrektywa unijna przewiduje 210 dni na rozpatrzenie takiego wniosku, a po wydaniu przez EMA pozytywnej opinii Komisja Europejska ma 67 dni na dopuszczenie do obrotu. Należy się więc spodziewać, że w Europie ta terapia zostanie dopuszczona do obrotu w grudniu 2014 r.
[Aktualizacja 26.09.2014: Harvoni to jest to »»»]
Cenę nowej terapii szacuje się na 100 tysięcy dolarów.
W trakcie III fazy badań klinicznych uzyskano następujące odsetki SVR12 (niewykrywalny poziom wiremii 12 tygodni po zakończeniu leczenia):

Grupa chorych	Terapia	Czas leczenia	Odsetek wyleczeń (SVR12)
genotyp 1, dotąd nieleczeni (w tym 15,7% z marskością)	sofosbuvir/ledipasvir	12 tygodni	97,7% (209/214)
– " –	sofosbuvir/ledipasvir + rybawiryna	12 tygodni	97,2% (211/217)
– " –	sofosbuvir/ledipasvir	24 tygodnie	97,7% (212/217)
– " –	sofosbuvir/ledipasvir + rybawiryna	24 tygodnie	99,1% (215/217)
genotyp 1, uprzednio leczeni nieskutecznie (w tym 20% z marskością)	sofosbuvir/ledipasvir	12 tygodni	93,6% (102/109)
– " –	sofosbuvir/ledipasvir + rybawiryna	12 tygodni	96,4% (107/111)
– " –	sofosbuvir/ledipasvir	24 tygodnie	99,1% (108/109)
– " –	sofosbuvir/ledipasvir + rybawiryna	24 tygodnie	99,1% (110/111)
genotyp 1, dotąd nieleczeni bez marskości	sofosbuvir/ledipasvir	8 tygodni	94,0% (202/215)
– " –	sofosbuvir/ledipasvir + rybawiryna	8 tygodni	93,1% (201/216)
– " –	sofosbuvir/ledipasvir	12 tygodni	95,4% (206/216)

Zob. Gilead Files for U.S. Approval of Ledipasvir/Sofosbuvir
Zob. Gilead Announces SVR12 Rates...

Europejska Agencja Leków pozytywnie zaopiniowała stosowanie – już dziś – w ramach programu rozszerzonego (compas­sionate use, humanitarne zastosowanie leku) terapii sofosbuvir/ledipasvir dla chorych z genotypem 1, którzy pozo­stawieni bez lecze­nia przeciw­wirusowego są zagrożeni dekompensacją wątroby lub śmiercią w ciągu 12 miesięcy.
Zob. European Medicines Agency advises on compassionate use of a new combination therapy for chronic hepatitis C


20 marca 2014 r. Europejska Agencja Leków pozytywnie zaopiniowała zastosowanie inhibitora proteazy drugiej generacji firmy Janssen – simepreviru (OLYSIO) „w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi”, co oznacza, że pod koniec maja br. Komisja Europejska dopuści do obrotu drugi lek z zestawu COSMOS [Komisja Europejska zatwierdziła lek 14.05.2014. „Terapię bez inter­feronu można stosować tylko u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie mogą stosować interferonu, a jednocześnie wymagają pilnego leczenia” – zapisano w charakterystyce produktu leczniczego]. Zatem w czerwcu w europejskich aptekach będzie można kupić pierwszą skuteczną terapię tabletkową (bez interferonu): sofosbuvir + simeprevir (w niemieckich aptekach simeprevir na 12-tygod­niową terapię wyceniono na 49 tys. euro; ceny sofosbuviru podałem wyżej).
W trakcie II fazy badań klinicznych COSMOS uzyskano następujące odsetki SVR12 i SVR4:

Grupa chorych	Terapia	Czas leczenia	Odsetek wyleczeń (SVR12)
genotyp 1, F0-F2, brak odpowiedzi w uprzednim leczeniu	sofosbuvir + simeprevir + rybawiryna	24 tygodnie	79,2% (19/24)
– " –	sofosbuvir + simeprevir	24 tygodnie	93,3% (14/15)
– " –	sofosbuvir + simeprevir + rybawiryna	12 tygodni	96,3% (26/27)
– " –	sofosbuvir + simeprevir	12 tygodni	92,9% (13/14)
genotyp 1, F3-F4 dotąd nieleczeni	sofosbuvir + simeprevir + rybawiryna	12 tygodni	100% (12/12)*
– " –	sofosbuvir + simeprevir	12 tygodni	100% (7/7)*
genotyp 1, F3-F4, brak odpowiedzi w uprzednim leczeniu	sofosbuvir + simeprevir + rybawiryna	12 tygodni	93,3% (14/15)*
– " –	sofosbuvir + simeprevir	12 tygodni	100% (7/7)*
			* SVR4

Zob. COSMOS: Simeprevir Plus Sofosbuvir With or Without RBV


Konkubinat po rozwodzie?

Europejska Agencja Leków (EMA) przyjęła 6 stycznia 2014 r. wniosek firmy Bristol-Myers Squibb o dopuszczenie do obro­tu daclatasviru (inhibitor NS5A firmy Bristol-Myers Squibb) do leczenia genotypów 1, 2, 3 i 4 HCV w skojarze­niu z innymi lekami przeciwwirusowymi, w tym z sofosbu­virem. Terapia sofosbuvir + daclatasvir byłaby więc drugą w Euro­pie terapią tabletkową bez interferonu i bez rybawi­ryny (po terapii COSMOS). Jej skutecz­ność jest również bliska 100%.
(Zob. Daclatasvir plus Sofosbuvir for Previously Treated or Untreated...).
Zatem już w październiku 2014 r. można się spodziewać dopuszczenia do obrotu przez Komisję Euro­pejską tej terapii tabletkowej dla genotypów 1, 2, 3 i 4 [dzięki zastosowaniu przyspieszonej procedury lek dopuszczono do obrotu 22.08.2014 – zob. Początek nowej ery »»»]. Bristol-Myers Squibb deklaruje współpracę z władza­mi euro­pej­skich państw w sprawie refundowania potrzebu­jącym pacjentom kosztów daclatasviru, gdy zostanie on już zarejestrowany.
Zob. Daclatasvir Marketing Authorization Application...
EMA już wcześniej pozytywnie zaopiniowała stosowanie w ramach programu rozszerzonego (compas­sionate use, humanitarne zastosowanie leku)  tej rewela­cyjnej terapii bezinterfero­nowej sofosbuvir + daclatasvir  dla chorych z genotypem 1, którzy pozo­stawieni bez lecze­nia przeciwwirusowego są zagrożeni dekompensacją wątroby lub śmiercią w ciągu 12 miesięcy.
Zob. European Medicines Agency advises on compassionate use of daclatasvir
Trzeba podkreślić, że firma Bristol-Myers Squibb – mimo wycofania się koncernu Gilead z umowy o współpracy – zdecy­dowała się dokończyć za wyłącznie własne środki finansowe badania kliniczne tej terapii dla „trudnych” grup chorych, tzn. dla chorych po przeszczepie wątroby, chorych z mars­kością wątroby oraz chorych z koinfekcją HIV:
Zob. ClinicalTrials.gov



A konkurencja tuż-tuż

Koncernowi Gilead depcze po piętach firma AbbVie, która 8 maja 2014 r. złożyła w Europejskiej Agencji Leków wniosek o dopuszczenie do obrotu konkurencyjnej terapii tabletkowej według schematu: inhibitor proteazy + inhibitor NS5A + nienukleo­zydowy inhibitor polimerazy (paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir). Oznacza to, że przed marcem 2015 r. możemy spodziewać się dopuszczenia tej terapii tabletkowej do obrotu w Europie.
Badania kliniczne dowodzą 96–100-procentowej skuteczności zarówno wśród chorych wcześniej nieleczonych, jak i tych trudniejszych, leczonych uprzednio nieskutecznie, w tym chorych z marskością wątroby (przeprowadzono odrębne badania licznej grupy chorych z marskością, uzyskując 92–96% SVR). Terapia AbbVie jest troszeczkę mniej wygodna – zamiast jednej tabletki raz dziennie trzeba łykać dwie lub trzy (rybawiryna) tabletki dwa razy dziennie – więc mam nadzieję, że będzie tańsza od terapii Gilead, a na rynku powinna się pojawić zaledwie kilka miesięcy później. Niestety, AbbVie ogłosił, że nie zamierza konkuro­wać z Gilead za pomocą argumentu cenowego. Zamierza natomiast swoje leki umieścić w jednej kapsułce. [Aktualizacja 22.11.2014: AbbVie tylko 2 miesiące za liderem »»»]

W trakcie III fazy badań klinicznych uzyskano następujące odsetki SVR12 (niewykrywalny poziom wiremii 12 tygodni po zakończeniu leczenia):

Grupa chorych	Terapia	Czas leczenia	Odsetek wyleczeń (SVR12)
genotyp 1b, uprzednio leczeni nieskutecznie	tabletki AbbVie + rybawiryna	12 tygodni	97% (85/88)
– " –	tabletki AbbVie	12 tygodni	100% (91/91)
genotyp 1b, dotąd nieleczeni	tabletki AbbVie + rybawiryna	12 tygodni	99% (209/210)
– " –	tabletki AbbVie	12 tygodni	99% (207/209)
genotyp 1a, dotąd nieleczeni	tabletki AbbVie + rybawiryna	12 tygodni	97% (97/100)
– " –	tabletki AbbVie	12 tygodni	90% (185/205)
genotyp 1, z wyrównaną marskością (leczeni i nieleczeni)	tabletki AbbVie + rybawiryna	12 tygodni	92% (191/208)
– " –	tabletki AbbVie + rybawiryna	24 tygodnie	96% (165/172)
genotyp 1, dotąd nieleczeni	tabletki AbbVie + rybawiryna	12 tygodni	96% (455/473)
genotyp 1, uprzednio leczeni nieskutecznie	tabletki AbbVie + rybawiryna	12 tygodni	96% (286/297)

Zob. AbbVie Completes Largest Phase III Program
Żółtaczka typu C: wreszcie przełom w leczeniu! Jest nowa skuteczna terapia

Nieco opóźnione w stosunku do konkurencji – bo na etapie opracowywania zgłoszenia rejestracyjnego – są badania tabletkowej terapii własnej Bristol-Myers Squibb (według schematu analogicznego do terapii AbbView: asunaprevir + daclatasvir + beclabuvir). Rezultaty są równie obiecujące (92% SVR12).
Zob. All-Oral HCV Regimen Works in 9 Out of 10


Ojciec sofosbuviru Raymond F. Schinazi

Zainteresowała mnie historia powstania sofosbuviru, gdyż intryguje mnie postać biochemika Raymonda F. Schinaziego. Jest on posiadaczem setki patentów. Uniwersytet Emory’ego – uczelnia, na której profesor Schinazi pracuje od 34 lat – szczyci się, że ponad 90% zakażonych HIV na całym świecie przyjmuje przynajmniej jeden lek, który wyszedł spod ręki Schinaziego. Profesor uczył się sztuki projektowania leków przeciw­wiru­so­wych u samego Williama H. Prusoffa, ojca nowoczesnej chemioterapii zakażeń wirusowych.

fot. Antoine Doyen

Raymond F. Schinazi

Schinazi 15 lat temu założył malutką (kilkunastu pracow­ników) firmę Pharmasset, w której ulokował kilka swoich patentów. Kilka lat później na tej podstawie młody pracow­nik Jeremy Clark wymyślił bardzo obiecującą cząsteczkę (do dziś procesuje się o prowizję). Licencję na cząsteczkę sprzedano koncernowi Roche, który rozwinął ten pomysł i opracował mericitabine (lek nie okazał się jednak tak skuteczny jak sofosbuvir). Równolegle Pharmasset kusił inwestorów i nadal rozwijał swój pomysł, co pozwoliło opracować sofosbuvir.

Model cząsteczki sofosbuviru

Kosmiczna cena

Gdy koncern Gilead docenił wartość rynkową sofosbuviru, w listopadzie 2011 r. przelicytował wszystkich zaintereso­wanych i wykupił całą firmę Pharmasset za 11 miliardów dolarów (z czego 440 milionów dolarów przypadło Raymon­dowi F. Schinazie­mu) oraz sfinansował najkosztow­niej­szą fazę badań klinicznych i zgłoszenia patentowe. Te kwoty wyjaśniają, skąd się wzięła kosmiczna cena sofosbuviru. Ocenia się przecież, że opracowanie nowego leku kosztuje co najmniej 7-krotnie mniej, bo najwyżej 1,7 miliarda dolarów. Przez 13 lat niezależnej działalności Pharmasset poniósł zaledwie 325 milionów dolarów strat – kosztów opraco­wania sofosbuviru i prac nad kilkoma innymi potencjalnymi lekami.
Dlaczego Gilead tak przepłacił? AIDS Health­care Foundation oskarża koncern o nieposkromioną chciwość (unbridled greed, Gilead = Greed). Natomiast profesor Schinazi tłumaczy, że odbył się swoisty przetarg, bo w ten sposób za pomocą sukcesu jednego leku firmy – zarówno małe biotechno­logiczne, jak i koncerny farmaceutyczne – próbują sobie zrekompensować porażki przy pracach nad wieloma nie­udanymi kandydatami na leki.
– There’s a whole cemetery full of drugs that have failed in this particular class of compounds, a huge cemetery. You have got to look at that – powiedział Schinazi. – We got a bit lucky but we also did amazingly good science.
Schinazi oszacował też ostatnio sam koszt wytworzenia tabletek potrzebnych na terapię 12-tygodniową na najwyżej 1400 dolarów. Przypomnijmy, że Gilead ustalił w USA cenę na kwotę 60-krotnie większą – 84 000 do­la­rów. Ta cena jest przedmiotem burzliwych dyskusji.
Zob. At $84,000 Gilead Hepatitis C Drug Sets Off Payer Revolt
Grupa adwokacka z Nowego Jorku, Initiative for Medicines, Access and Knowledge, próbuje zakwestionować patent na sofosbuvir w Indiach. Gdyby to się udało, trzeci świat zyskałby dostęp do taniego leku generycznego (a ja pewnie zostałbym przemytnikiem).
Zob. Patient advocates oppose Gilead patents
Wiceprezes Gilead, Gregg H. Alton, potwierdził, że – niezależnie od wyników procesu o patent – planuje za skromną opłatą licencyjną umożliwić produkcję generycznego sofosbuviru w Indiach. Generyk byłby dostępny w Indiach i 60 innych ubogich krajach. Jego cenę oszacował na 2000 dolarów za terapię 24-tygodniową i widzi możliwość dalszego jej obniżenia. Alton przewiduje, że lek może być dostępny w Indiach za dwa lata. (Nie zostanę przemytnikiem, zostanę mrówką. Art. 68 ust. 5 ustawy Prawo farmaceutyczne mówi wszak, że można przywieźć z zagranicy produkt leczniczy na własne potrzeby lecznicze w liczbie nieprzekraczającej pięciu najmniejszych opakowań; na terapię 12-tygodniową potrzeba 3 buteleczek).
Zob. Gilead, local generic players in talks to bring hepatitis C drug into India
Gilead aims to license hepatitis C drug to 3-4 Indian firms
Natomiast Andrew Hill i in. prognozują, że za kilkanaście lat, gdy skończy się ochrona patentowa sofosbuviru, koszt wy­tworzenia generycznego sofosbuviru spadnie do 68–136 do­la­rów (autorzy zakładają, że sprawy potoczą się podobnie jak w przypadku leków przeciw HIV, a koszty szacują na podsta­wie podobieństwa budowy cząsteczek leków przeciw HCV i HIV). Za kilkanaście lat terapie przeciw HCV o skutecz­ności 90–100% będą więc dostępne w cenie kilkuset dolarów. Czy będzie to oznaczać rozwiązanie problemu HCV na świecie?
Zob. Minimum costs for producing Hepatitis C Direct Acting Antivirals
Zob. What Is The Minimum costs to produce Hepatitis C Direct Acting Antivirals

Schinazi założył też kilkanaście lat temu podobną firmę Idenix, w której ulokował pomysł na inny nukleozydowy inhibitor polimerazy. Lek IDX-184 również okazał się obiecujący, ale w trakcie badań klinicznych okazało się, że może powo­dować poważne zaburzenia kardiologicz­ne, i badania prze­rwano. Opracowano więc inny nuk, IDX-20963, ale jest on już spóźniony względem konkurencji. Idenix opracował również inhibitor NS5A samatasvir. W czerwcu 2014 r. firma została wykupiona przez koncern Merck Sharp & Dohme za 3,85 mld dol.

O geniuszu Raymonda F. Schinaziego zapewne jeszcze usłyszymy.

Simeprevir dopuszczony do stosowania w USA

Po Japonii i Kanadzie został dopuszczony do stosowania w USA trzeci na rynku inhibitor proteazy – simeprevir.
Dzisiaj amerykańska agencja leków i żywności FDA (U.S. Food and Drug Administration) zaakceptowała simeprevir do leczenia genotypu 1 HCV w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną dorosłych chorych z wyrównaną chorobą wątroby, włączając marskość, zarówno wcześniej nieleczonych, jak i uprzednio leczonych nieskutecznie 2-lekową terapią interferonową.
Simeprevir będzie sprzedawany pod nazwą OLYSIO®. Cenę hurtową w USA ustalono na 66 360 dolarów (na jedną terapię).

Simeprevir powoli wchodzi na rynek

W Japonii został dopuszczony do stosowania kolejny inhibitor proteazy – simeprevir.

Należy więc się spodziewać, że bez przeszkód zostanie zarejestrowany na przełomie roku zarówno przez amerykańską agencję leków FDA, jak i europejską EMA.
Simeprevir stosuje się podobnie jak telaprevir – jako trzeci lek w terapii pegylowanym interferonem alfa z rybawiryną. W Europie ten lek został zgłoszony do leczenia nie tylko genotypu 1, ale również genotypu 4.

Trzy zasadnicze różnice, jakie dostrzegam, między simeprevirem a telaprevirem są następujące:

• simeprevir będzie zarejestrowany także dla genotypu 4,
• simeprevir powoduje znacznie łagodniejsze skutki uboczne niż telaprevir,
• simeprevir wchodzi w łagodne interakcje z lekami immunosupresyjnymi stosowanymi po przeszczepie wątroby (telaprevir potrafi zadziałać tak, jakby chory przyjął 70 kapsułek Prografu, a nie jedną!).

Prof. Mark Thursz jest przekonany, że simeprevir zagości w arsenale metod walki z HCV znacznie dłużej niż telaprevir i boceprevir.

Więcej o simeprevirze w artykule (trzeci temat):

http://noweleki.hepatitisc.pl/2013/04/wiesci-z-konferencji-easl.html

 

Terapie bezinterferonowe dla genotypu 1

Trwa wyścig o wprowadzenie na rynek pierwszej terapii skutecznie leczącej genotyp 1 HCV bez interferonu, złożonej wyłącznie z tabletek, a więc wygodniejszej i przede wszystkim pozbawionej grypopodobnych i innych skutków ubocznych interferonu.

Analitycy są zgodni, że pierwszą taką terapią będzie terapia firmy Gilead, tuż-tuż za nią pojawi się terapia AbbVie, a nieco później – Bristol-Myers Squibb.

Te trzy terapie są już na ostatnim etapie badań klinicznych. Badania dwóch pierwszych terapii powinny zakończyć się pod koniec 2014 r. Zatem na przelomie lat 2015/2016 można się spodziewać dopuszczenia przez agencje leków (amerykańską FDA i europejską EMA) do stosowania. W 2016 r. leki pojawią się w aptekach. W Polsce będą refundowane najwcześniej w 2017 r. (zapewne dla bardzo nielicznej grupy chorych – ze względu na astronomiczne ceny).

[Aktualizacja:
Proszę zwrócić uwagę na datę powstania artykułu!!!
Wyścig biegnie szybciej, niż przypuszczałem. Wszystkie powyższe daty można przyspieszyć o rok.
Zdecydowanie aktualniejsze dane można znaleźć w nowszych artykułach:
– pierwsza terapia przeciw HCV bez interferonu o bardzo dużej skuteczności: Początek nowej ery »»»
– tańsza (ale nadal zbójecko droga!) i wygodniejsza terapia bez interferonu: HARVONI to jest to »»»
– i kolejna, sporo tańsza, a równie skuteczna: AbbVie tylko 2 miesiące za liderem »»»
– terapia bezinterferonowa refundowana w Polsce: Rewolucja w leczeniu HCV »»».
– kolejne terapie bezinterferonowe refundowane w Polsce: Koniec ery interferonu]


O tym, kto zostanie zwycięzcą tego wyścigu, zdecydują skuteczność uzyskana w III fazie badań klinicznych oraz cena [wszystkie ceny są bardzo nieprzyzwoite – zwycięży najmniej nieprzyzwoita].

Na podstawie rezultatów uzyskanych w II fazie badań można się spodziewać skuteczności powyżej 90%. Jak dotąd terapia AbbVie wyróżnia się wysoką skutecznością w grupie null responderów (chorzy z całkowitym brakiem odpowiedzi na leczenie w uprzedniej terapii). Zestaw BMS również osiąga niezłe wyniki w grupie chorych uprzednio leczonych nieskutecznie.

Tymczasem niektórzy nie mogą tak długo czekać i kombinują inaczej...

Janssen we współpracy z Gilead prowadzi badania kliniczne II fazy COSMOS bezinterferonowego zestawu 2- lub 3-tabletkowego: simeprevir + sofosbuvir +/– rybawiryna. Wyniki są obiecujące. Uzyskano skuteczność rzędu 90%.
Medivir announces interim results from Cohort 2 of the COSMOS study

Wiadomo, że w kwietniu zostały zgłoszone do rejestracji dwie interferonowe terapie 3-lekowe dla genotypu 1: Janssen zgłosił terapię z simeprevirem, natomiast Gilead swoją terapię z sofosbuvirem.
Na początku grudnia br. FDA powinna dopuścić te terapie do stosowania. Zatem na początku 2014 r. leki te powinny pojawić się w aptekach. Wtedy pojawi się dylemat.
[Aktualizacja 7.12.2013: Obydwa leki zostały już zarejestrowane w USA. Ceny hurtowe na jedną terapię zostały ustalone w wysokości: sofosbuvir (SOVALDI) – 84 000 dol., simeprevir (OLYSIO®) – 66 360 dol.
Aktualizacja 02.2014: Sovaldi został dopuszczony do obrotu w Europie, w Wlk. Brytanii kosztuje 35 tys. funtów, a w Niemczech 60 tys. euro.
Aktualizacja 05.2014: OLYSIO został dopuszczony do obrotu w Europie. W Charakterystyce produktu leczniczego znajdziemy zastrzeżenie, że „Olysio z sofosbuvirem należy stosować tylko u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie mogą stosować terapii interferonem, a jednocześnie wymagają pilnego leczenia”].

Paul E. Sax, profesor medycyny na Harvardzie, pisze [w czerwcu 2013 r.] następująco:

• Jeśli simeprevir i sofosbuvir zostaną zatwierdzone do leczenia genotypu 1 HCV, to zarówno jeden jak i drugi wyłącznie w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną (oczekuje się również rejestracji sofosbuviru tylko z rybawiryną do leczenia genotypów 2 i 3).

• Obydwa leki przyjmuje się po jednej tabletce raz dziennie. Łatwe!

• Obydwa leki będą kosztować majątek. Telaprevir kosztuje 50 tys. dolarów [w Polsce 125 tys. zł], a każdy z tych dwóch nowych leków będzie JESZCZE DROŻSZY od telapreviru.

• Prowizoryczne rezultaty badań COSMOS wykazują odsetek wyleczeń >90% wśród 80 null responderów bez marskości, którzy przyjmowali simeprevir i sofosbuvir z rybawiryną lub bez przez 12 tygodni albo 24 tygodnie. W tych badaniach nie występował interferon.

Jeśli dwie terapie zawierające te dwa leki zostaną zarejestrowane zgodnie z oczekiwaniami, można łatwo dojść do konkluzji, że wówczas najlepszą terapią przeciw genotypowi 1 HCV – pod każdym niemal względem: efektywności, bezpieczeństwa, skutków ubocznych, z wyjątkiem interakcji z innymi lekami i ceny – będzie terapia COSMOS: simeprevir z sofosbuvirem z lub bez rybawiryny. Z podkreśleniem: bez interferonu.

I to, moi drodzy, nazywa się pozarejestracyjne stosowanie leków (off-label use).

Spróbujmy spojrzeć na sprawę oczami różnych aktorów tego dramatu.

Jest styczeń 2014 r. Pacjent z nawrotem choroby po nieskutecznym 48-tygodniowym leczeniu interferonem z rybawiryną rozważa nowe możliwości leczenia.

Pacjent: Chcę dostać leki, które są najlepsze. Byłoby miło uniknąć tych paskudnych skutków ubocznych interferonu, które dopadły mnie przy poprzednim leczeniu.

Lekarz prowadzący: Chciałbym przepisać panu simeprevir z sofosbuvirem, aby uniknąć tych paskudnych skutków ubocznych interferonu, które dopadły pana przy poprzednim leczeniu. Nie mam jedynie pewności, czy przepisać rybawirynę i jak długo leczyć: 12 tygodni czy 24 tygodnie.

Pielęgniarka: Oczywiście, byłoby miło uniknąć tych paskudnych skutków ubocznych interferonu, które wystąpiły przy poprzednim leczeniu.

Towarzystwo ubezpieczeniowe: JEDNOCZEŚNIE simeprevir z sofosbuvirem? DWA leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym? Chyba żartujecie! Nie zapłacimy! Dopóki ten zestaw nie zostanie zatwierdzony przez agencję leków FDA, nie płacimy. Oto numer bezpłatnej infolinii, proszę tam zadzwonić i przedstawić swój przypadek, ale uprzedzam, że czas oczekiwania na zgłoszenie operatora jest dłuższy (co najmniej 10-krotnie) niż czas oczekiwania na połączenie z linią lotniczą przy próbie przebukowania biletu w czasie zamieci śnieżnej.

Koncern farmaceutyczny: Zainwestowaliśmy miliardy dolarów, aby wprowadzić ten lek na rynek. Jeśli ponadto uwzględnić oszczędności kosztów społecznych dzięki ograniczeniu liczby marskości wątroby, niewydolności wątroby, nowotworów wątrobokomórkowych, transplantacji wątroby itd., ta cena jest uzasadniona.

Stowarzyszenie chorych: Najlepsza terapia powinna być dostępna dla wszystkich.

Poproszony o komentarz ekspert akademicki, który aktualnie nie ma do czynienia z pacjentami, ponieważ właśnie pisze raporty i artykuły albo leci na konferencję: Liczność grupy w ramach badań COSMOS jest zbyt mała, aby na podstawie ich rezultatów zmieniać praktykę kliniczną.

Oczywiście, te dywagacje będą miały sens dopóty, dopóki nie pojawią się zarejestrowane terapie bezinterferonowe.
Paul E. Sax jest optymistą.

Both Simeprevir and Sofosbuvir Likely Approved by 2014 — Clinical/Ethical/Pharmacoeconomic Dilemmas Loom

O mój wymarzony, o mój wytęskniony – nowy program lekowy

[Uwaga! Od napisania tego artykułu minęły już 2 lata.  Od 1 maja 2015 r. wiele tez zawartych w artykule straciło aktualność].

Doczekaliśmy się. Od 1 maja 2013 r. obowiązuje nowy program lekowy, który zawiera długo wyczekiwane tzw. interferonowe terapie 3-lekowe: pegylowany interferon alfa + rybawiryna + inhibitor proteazy telaprevir albo boceprevir.  Terapie 3-lekowe będą refundowane wyłącznie chorym, u których za pomocą biopsji stwierdza się włóknienie wątroby w stopniu co najmniej umiarkowanym (min. F2), i którzy dodatkowo spełniają któryś z warunków: najniekorzystniejszy (TT) genotyp interleukiny IL-28B lub przeszli wcześniej nieskuteczne leczenie 2-lekowe. Czy zatem powinniśmy odtrąbić sukces? Niestety, w tej beczce miodu znalazło się kilka chochli dziegciu. Mimo że jestem tylko pacjentem i laikiem, dostrzegam kilka skandalicznych aspektów nowego programu.

1. Telaprevir (Incivo) i boceprevir (Victrelis) znalazły się w programie lekowym „już” 19 miesięcy po dopuszczeniu przez europejską agencję leków EMA. Procedura dopisania tych leków do programu lekowego zajęła w Polsce 2–3 razy więcej czasu niż w innych krajach. Z czego wynika ta polska specyfika?

2. Chorych uprzednio nieleczonych z genotypem CT interleukiny IL-28B zaklasyfikowano do tej samej grupy co chorych z genotypem CC i wykluczono z droższego leczenia 3-lekowego.
Przyjrzyjmy się porównaniu odsetków wyleczeń za pomocą tańszej terapii 2-lekowej z droższą terapią 3-lekową [zob. Gastroenterology, Volume 139, Issue 1]. 

genotyp IL28B	standardowa terapia 2-lekowa »	terapia 3-lekowa z telaprevirem »
CC	69%	90%
CT	33%	68%
TT	27%	65%

Zarówno przy genotypie TT, jak i CT, zastosowanie terapii 3-lekowej zwiększa szanse na wyleczenie ponad dwukrotnie (zaś przy genotypie CC rzeczywiście korzyść jest niewielka). 
Dlaczego zatem CT wrzucono do jednego worka z CC? Gdzie tu logika?
Czy chodziło o to, że owszem wpisujemy do programu lekowego drogą terapię, ale kryteria konstruujemy tak restrykcyjnie, aby nikogo w ten sposób nie leczyć? Żeby sprawę dobrze zrozumieć, trzeba wiedzieć, że 3-lekowa terapia z telaprevirem jest o 125 tysięcy zł droższa od 2-lekowej, zaś posiadaczami genotypu CT jest 52% chorych, a genotypu TT – zaledwie 18% chorych. Zatem wyłączając posiadaczy CT, wykluczamy trzy czwarte potrzebujących.
Zapewne obliczono efektywność kosztową i otrzymano, że bardziej opłaca się część pacjentów leczyć dwa razy niż tylko raz, ale drogo. Sęk w tym, że zapewne liczono wyłącznie koszty ministerstwa zdrowia, a nie wszystkie koszty społeczne. Gdyby było inaczej, genotyp CT zostałby potraktowany na równi z TT.

3. Powyższą zasadą prawdopodobnie kierowali się również autorzy wykreślenia możliwości zastąpienia biopsji fibroscanem. Fibroscan jest obarczony większym błędem, więc więcej chorych spełniałoby kryterium zaawansowania włóknienia. Zatem  wykreślono fibroscan z programu. Po Chinach, Kanadzie, Brazylii i Japonii w końcu nawet amerykańska agencja leków FDA dopuściła do stosowania w USA francuski FibroScan. W tym samym czasie w Polsce właśnie odstępuje się od korzystania z tego wynalazku. Przez 2 lata fibroscan figurował w programie lekowym – i nagle znika. Ze szkodą dla chorych.
Przy okazji pytanie za 100 punktów: kto ma siłę sprawczą wprowadzania zmian do programu lekowego? Według mojej wiedzy ustawa refundacyjna przerzuca obowiązek wnioskowania o zmiany w programach lekowych na firmy farmaceutyczne. Kto więc wykreślił z dotychczasowego programu możliwość zastąpienia biopsji fibroscanem?

4. Na koniec najbardziej skandaliczna sprawa. Nowy program lekowy nadal nie jest ani wystarczająco precyzyjny, ani wystarczająco elastyczny. Powinien posiadać choć jedną z tych cech. Powinien albo wymieniać różne szczególne wypadki, albo powinien być na tyle elastyczny, by lekarz mógł go dopasować do szczególnej sytuacji. To nie może być program dla przeciętnego Kowalskiego, bo przeciętny Kowalski nie istnieje. Każdy Kowalski jest specyficzny.
Program prawie całkowicie zapomina o pacjentach „trudnych”. Przykłady. Chorzy po transplantacji wątroby powinni być traktowani szczególnie, gdyż dla nich często jest to sprawa życia lub śmierci – rapid fibroser po przeszczepie wątroby nie może już sobie pozwolić na czekanie. Otóż chory po przeszczepie, który odpowiada późno na leczenie, powinien być leczony dłużej, gdyż inaczej ryzyko nawrotu choroby jest bardzo duże. Zaleca się, by takich chorych leczyć jeszcze 48 tygodni po uzyskaniu negatywizacji wiremii. Gdzie w programie jest miejsce na takie sytuacje?
Podobnie program nadal nie pamięta o chorych z genotypem 3 uprzednio leczonych nieskutecznie czy chorych z genotypem 1 z uprzednim całkowitym brakiem odpowiedzi na leczenie. Te grupy chorych też powinny – zdaniem Polskiej Grupy Ekspertów HCV – mieć wydłużone terapie. Za drogo? Chyba lepiej nieco drożej i skutecznie niż tanio i nieskutecznie.
Inny przykład. Co zrobić z chorym z małopłytkowością, który jednak nie ma objawów nadciśnienia wrotnego? Biopsja odpada, bo jest ryzyko krwawienia. Nowy pogram nie pozwala już u chorego bez nadciśnienia wrotnego zastąpić biopsji fibroscanem, a bez tego leczyć nie wolno. I wpada człowiek w czarną dziurę!
U chorego z naczyniakami wątroby program pozwala odstąpić od biopsji. Ale jak wtedy – odstępując od biopsji – potwierdzić co najmniej 2. stopień włóknienia wymagany do leczenia telaprevirem albo boceprevirem? Tego program nie precyzuje.
Program jest za mało precyzyjny, więc nie uwzględnia wszystkich szczególnych wypadków, a jednocześnie jest za mało elastyczny, za mało ogólny, by pozwolić lekarzowi na dostosowanie go do tych szczególnych przypadków. Zamiast sformułować ogólne zasady, usiłuje być szczegółowy, ale tylko usiłuje – nie potrafi uwzględnić wszystkich możliwości. Moim skromnym zdaniem jest to więc bubel.
System opracowywania programów lekowych jest wadliwy, skoro nawet laik dostrzega dziury w wytworze tego systemu.

B.2. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (ICD-10 B 18.2)

ŚWIADCZENIOBIORCY

1. Kryteria kwalifikacji

1.1. Do programu kwalifikowani są świadczeniobiorcy w wieku powyżej 3. roku życia, chorzy na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria:

1) obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej;

2) obecność przeciwciał anty-HCV;

3) zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby.

U pacjentów z genotypem 2 i 3 można odstąpić od biopsji wątroby, uwzględniając wyniki nieinwazyjnych metod badania o potwierdzonej naukowo wiarygodności diagnostycznej, tj. badania elastograficznego, fibroskanu. U pacjentów z genotypem 1 i 4 można odstąpić od biopsji w przypadku marskości wątroby z nadciśnieniem wrotnym (hipersplenizm, żylaki przełyku) i naczyniakowatości wątroby.

1.2. Do programu są kwalifikowani świadczeniobiorcy powyżej 3. roku życia z pozawątrobową manifestacją zakażenia HCV, niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym wątroby.

2. U świadczeniobiorców w wieku od 3. do 18. roku życia stosuje się wyłącznie interferon pegylowany alfa-2b albo rekombinowany alfa-2b.

3. Interferony pegylowane alfa w ramach programu mogą być stosowane:

1) w monoterapii:

a) u świadczeniobiorców dializowanych;

b) u świadczeniobiorców przed i po przeszczepach narządowych;

c) u świadczeniobiorców z przeciwwskazaniami do stosowania lub nadwrażliwością na rybawirynę;

2) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną u świadczeniobiorców:

a) nieleczonych uprzednio interferonami;

b) z nawrotem zakażenia;

c) u których terapia interferonem rekombinowanym alfa lub interferonem rekombinowanym alfa i rybawiryną okazała się nieskuteczna;

d) przed i po przeszczepach narządowych;

e) u których terapia interferonem pegylowanym innego typu okazała się nieskuteczna jedynie w przypadku obserwowanej progresji choroby.

3) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną i telaprewirem albo rybawiryną i boceprewirem u świadczeniobiorców powyżej 18. roku życia z genotypem 1:

a) uprzednio leczonych nieskutecznie interferonem pegylowanym i rybawiryną, u których leczenie było przerwane po 12 tygodniach z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej albo

b) z brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną, przy czym stężenie HCV RNA przez cały okres terapii nie uległo obniżeniu o więcej niż 2 logarytmy dziesiętne (100-krotnie) albo

c) z nawrotem zakażenia po terapii interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną zakończonej uzyskaniem negatywnego wyniku HCV RNA (HCV RNA niewykrywalne w chwili zakończenia terapii, lecz wykrywalne w okresie obserwacji po leczeniu) albo

d) z częściową odpowiedzią na wcześniejsze leczenie interferonem pegylowanym alfa z rybawiryną (stężenie HCV RNA w trakcie terapii uległo obniżeniu o więcej niż 2 logarytmy dziesiętne (100-krotnie), ale przez cały czas było wykrywalne).

Świadczeniobiorcy, o których mowa w lit. a-d muszą mieć stwierdzone włóknienie wątroby w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera.

4) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną i telaprewirem albo rybawiryną i boceprewirem u świadczeniobiorców powyżej 18. roku życia z genotypem 1 uprzednio nieleczonych:

a) u których stwierdza się włóknienie w stopniu co najmniej 2 w skali Scheuera oraz

b) u których stwierdza się genotyp rs 12979860 IL 28  T/T.

4. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonami pegylowanymi alfa:

1) przewlekłe zapalenie wątroby lub wyrównana marskość wątroby;

2) pozawątrobowa manifestacja zakażenia HCV, niezależnie od zaawansowania choroby w obrazie histopatologicznym.

5. Interferony rekombinowane alfa w ramach programu mogą być stosowane:

1) w monoterapii:

a) u świadczeniobiorców dializowanych;

b) u świadczeniobiorców przed lub po przeszczepach narządowych;

c) u świadczeniobiorców z przeciwwskazaniami do stosowania lub nadwrażliwością na rybawirynę;

2) w leczeniu skojarzonym z rybawiryną.

U świadczeniobiorców od 3. do 18. roku życia stosuje się interferon rekombinowany alfa-2b, po spełnieniu przez nich łącznie następujących warunków:

a) brak wcześniejszego leczenia;

b) brak cech dekompensacji czynności wątroby;

c) twierdzenie obecności HCV-RNA w surowicy;

d) stwierdzenie obecności przeciwciał anty-HCV w surowicy.

6. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonami rekombinowanymi alfa:

1) przeciwwskazania do stosowania interferonu pegylowanego;

2) nietolerancja lub działania niepożądane po stosowaniu interferonu pegylowanego;

3) przeciwwskazania do zastosowania interferonu pegylowanego alfa-2b u świadczeniobiorców poniżej 18. roku życia.

Interferon rekombinowany alfa w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych jest stosowany tylko w przypadku niemożności zastosowania interferonu pegylowanego alfa.

7. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do leczenia interferonem naturalnym:

1) niepowodzenie terapeutyczne po leczeniu interferonem pegylowanym lub interferonem rekombinowanym i potwierdzona celowość ponownego rozpoczęcia leczenia;

2) nietolerancja i inne działania niepożądane po stosowaniu interferonu pegylowanego lub interferonu rekombinowanego;

3) zaawansowane włóknienie lub wyrównana marskość wątroby.

8. Kryteria uniemożliwiające kwalifikację do programu:

1) nadwrażliwość na substancję czynną lub substancję pomocniczą;

2) niestwierdzenie HCV RNA w surowicy lub w tkance wątrobowej przy obecności przeciwciał anty-HCV;

3) niewyrównana marskość wątroby;

4) ciężka współistniejąca choroba serca, w tym niewydolność krążenia, niestabilna choroba wieńcowa;

5) niewyrównana cukrzyca insulinozależna;

6) choroby o podłożu autoimmunologicznym z wyłączeniem autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu II (anty-LKM-1);

7) niewyrównana nadczynność tarczycy;

8) retinopatia (po konsultacji okulistycznej);

9) padaczka (po konsultacji neurologicznej);

10) czynne uzależnienie od alkoholu lub środków odurzających;

11) ciąża lub karmienie piersią;

12) czynna psychoza, depresja (po konsultacji psychiatrycznej);

13) choroba nowotworowa czynna lub z dużym ryzykiem wznowy (po konsultacji onkologicznej, hematoonkologicznej lub hematologicznej);

14) inne przeciwwskazania do stosowania poszczególnych rodzajów interferonu, rybawiryny, telaprewiru albo boceprewiru określone w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych.

9. Kryteria wyłączenia z programu:

1) ujawnienie okoliczności określonych w ust. 8 w trakcie leczenia;

2) działania niepożądane stosowanych w programie leków uzasadniające przerwanie leczenia:

a) w opinii lekarza prowadzącego terapię lub

b) zgodnie z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych.

SCHEMAT DAWKOWANIA LEKÓW W PROGRAMIE

1. Interferon pegylowany alfa-2a

1.1. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2a w terapii skojarzonej z rybawiryną lub w monoterapii:

1) 180 μg;

2) 135 μg – u świadczeniobiorców ze schyłkową niewydolnością nerek;

3) w przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa jest redukcja dawki (interferonu lub rybawiryny) albo przerwanie leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

1.2. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem pegylowanym alfa-2a:

1) genotyp 1 lub 4:

a) 1000 mg/dobę dla świadczeniobiorców o masie ciała poniżej 75 kg,

b) 1200 mg/dobę dla świadczeniobiorców o masie ciała równej lub powyżej 75 kg;

2) genotyp 2 lub 3 – 800 mg/dobę.

1.3. Czas terapii dla leczenia skojarzonego:

1) genotyp 1 lub 4:

a) 48 tygodni, gdy po 12 tygodniach stwierdzono brak wiremii HCV RNA,

b) dopuszczalne jest leczenie przez 24 tygodnie, gdy stwierdzono:

– niskie wyjściowe miano wirusa (≤ 800 000 j.m./ml) oraz

– brak wiremii HCV RNA w 4. tygodniu leczenia oraz

– brak wiremii HCV RNA w 24. tygodniu leczenia,

c) 72 tygodnie, gdy po 12 tygodniach leczenia wiremia HCV RNA obniża się o co najmniej 2 log₁₀ i zanika po 24 tygodniach leczenia;

2) genotyp 2 lub 3 – 24 tygodnie;

3) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HIV i HCV – 48 tygodni;

4) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HBV i HCV – 48 tygodni.

1.4. Leczenie należy przerwać u świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby do 2 stopnia włącznie w skali Scheuera, zakażonych genotypem 1 lub 4, u których:

a) po 12 tygodniach terapii nie stwierdza się spadku wiremii o minimum 2 log₁₀ względem wartości wyjściowej albo

b) po 24 tygodniach terapii wiremia HCV RNA jest nadal wykrywalna, mimo że po 12 tygodniach zmniejszyła się o ponad 2 log₁₀ względem wartości wyjściowej.

1.5. U świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby powyżej 2 stopnia w skali Scheuera lub manifestacją pozawątrobową zakażenia HCV terapię kontynuuje się do 48 tygodni.

2. Interferon pegylowany alfa-2b

2.1. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2b w terapii skojarzonej z rybawiryną:

1) 1,5 μg/kg masy ciała/tydzień – świadczeniobiorcy powyżej 18. roku życia;

2) 60 μg/m² powierzchni ciała/tydzień – świadczeniobiorcy w wieku od 3. do 18. roku życia;

3) w leczeniu skojarzonym świadczeniobiorcom o różnej masie ciała można podać zalecaną dawkę interferonu pegylowanego alfa-2b określoną w pkt 1, stosując wstrzykiwacze lub fiolki o różnej mocy w połączeniu z rybawiryną w odpowiedniej dawce zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla interferonu pegylowanego alfa-2b;

4) w przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa jest redukcja dawki (interferonu lub rybawiryny) albo przerwanie leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

2.2. Dawkowanie interferonu pegylowanego alfa-2b w monoterapii:

1) 0,5 μg/kg masy ciała/tydzień lub

2) 1,0 μg/kg masy ciała/tydzień. Szczegóły dotyczące dawkowania w tym przypadku określone są w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

2.3. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem pegylowanym alfa-2b – zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla interferonu pegylowanego alfa-2b.

2.4. Czas terapii dla leczenia skojarzonego:

1) genotyp 1 lub 4:

a) 48 tygodni, gdy po 12 tygodniach stwierdzono brak wiremii HCV RNA,

b) dopuszczalne jest leczenie przez 24 tygodnie, gdy stwierdzono:

– niskie wyjściowe miano wirusa (< 600 000 j.m./ml) oraz

– brak wiremii HCV RNA w 4. tygodniu leczenia oraz

– brak wiremii HCV RNA w 24. tygodniu leczenia,

c) 72 tygodnie, gdy po 12 tygodniach leczenia wiremia HCV RNA obniża się o co najmniej 2 log₁₀ i zanika po 24 tygodniach leczenia;

2) genotyp 2 lub 3 – 24 tygodnie;

3) niezależnie od genotypu, przy współistniejącym zakażeniu HIV i HCV – 48 tygodni.

2.5. Leczenie należy przerwać u świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby do 2 stopnia włącznie w skali Scheuera, zakażonych genotypem 1 lub 4, u których:

a) po 12 tygodniach terapii nie stwierdza się spadku wiremii o minimum 2 log₁₀ względem wartości wyjściowej albo

b) po 24 tygodniach terapii wiremia HCV RNA jest nadal wykrywalna, mimo że po 12 tygodniach zmniejszyła się o ponad 2 log₁₀ względem wartości wyjściowej.

2.6. U świadczeniobiorców z włóknieniem wątroby powyżej 2 punktów w skali Scheuera lub manifestacją pozawątrobową zakażenia HCV terapię kontynuuje się do 48 tygodni.

3. Interferon rekombinowany alfa-2a oraz interferon rekombinowany alfa-2b

3.1. Dawkowanie interferonu rekombinowanego alfa-2a oraz interferonu rekombinowanego alfa-2b w terapii skojarzonej z rybawiryną lub w monoterapii:

1) świadczeniobiorcy powyżej 18. roku życia – zgodnie z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych;

2) świadczeniobiorcy od 3. do 18. roku życia (może być stosowany jedynie interferon rekombinowany alfa-2b) – 3 mln j.m./m² powierzchni ciała, 3 razy w tygodniu przez 24 lub 48 tygodni, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego.

3.2. Dawkowanie rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem rekombinowanym alfa-2a lub interferonem rekombinowanym alfa-2b:

1) 1000 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych dla świadczeniobiorców dorosłych o masie ciała poniżej 75 kg;

2) 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych dla świadczeniobiorców dorosłych o masie ciała równej lub powyżej 75 kg;

3) 15 mg/kg masy ciała / dobę dla świadczeniobiorców od 3 do 18 roku życia.

4. Interferon naturalny – dawkowanie i czas trwania leczenia zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego.

5. Telaprewir

Telaprewir stosowany jest w dawce 750 mg 3 x dziennie (po 2 tabletki co ok. 8 godzin).

5.1. Schemat terapii polega na stosowaniu we wszystkich grupach chorych 3 leków (telaprewiru, interferonu pegylowanego alfa oraz rybawiryny) przez okres pierwszych 12 tygodni terapii. Terapia kontynuowana jest następnie z użyciem 2 leków (interferonu pegylowanego alfa oraz rybawiryny) i jej długość uzależniona jest od odpowiedzi na terapię.

5.2. Świadczeniobiorcy dotychczas nieleczeni i świadczeniobiorcy z nawrotem po poprzedniej terapii:

a) z niewykrywalnym HCV RNA w 4. i 12. tygodniu leczenia – całkowity czas leczenia wynosi 24 tygodnie.

b) z marskością wątroby lub wykrywalnym HCV RNA poniżej 1000 IU/ml – całkowity czas leczenia wynosi 48 tygodni.

5.3. Świadczeniobiorcy z częściową odpowiedzią na uprzednie leczenie oraz świadczeniobiorcy z niepowodzeniem poprzedniej terapii:

a) świadczeniobiorcy z HCV RNA poniżej 1000 IU/ml w 4. i 12. tygodniu leczenia – czas leczenia wynosi 48 tygodni

5.4. U wszystkich świadczeniobiorców, u których nie doszło do redukcji HCV RNA poniżej 1000 IU/ml w 4. albo w 12. tygodniu, terapia powinna być przerwana, ponieważ prawdopodobieństwo osiągnięcia u nich trwałej odpowiedzi wirusowej (SVR) jest znikome.

5.5. U świadczeniobiorców, u których planowany czas leczenia wynosi 48 tygodni leczenie należy przerwać jeśli HCV RNA będzie wykrywalne w 24. lub 36. tygodniu.

5.6. U świadczeniobiorców wcześniej niereagujących na leczenie należy rozważyć wykonanie dodatkowego badania RNA HCV pomiędzy 4. i 12. tygodniem. Jeżeli stężenie RNA HCV wyniesie > 1000 IU/ml, należy przerwać leczenie telaprewirem, interferonem pegylowanym alfa oraz rybawiryną.

5.7. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowanymi lekami możliwa jest redukcja dawki interferonu i rybawiryny według wskazań ujętych w Charakterystykach Produktów Leczniczych.

5.8. Nie należy stosować redukcji dawek telaprewiru.

5.9. Telaprewir nie powinien być stosowany w monoterapii.

W przypadku konieczności przerwania leczenia pegylowanym interferonem alfa należy także odstawić telaprewir.

6. Boceprewir

6.1. Boceprewir musi być podawany w skojarzeniu z interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym boceprewir należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego interferonu pegylowanego alfa i rybawiryny.

6.2. Zgodnie z zasadami rejestracyjnymi leku zastosowanie boceprewiru jest poprzedzone czterotygodniowym cyklem terapii dwulekowej, określanym jako faza wprowadzająca (lead-in).

Polega ona na zastosowaniu interferonu pegylowanego alfa w skojarzeniu z rybawiryną. Obniżenie wiremii w tym okresie ma zapobiegać powstawaniu lekooporności na boceprewir.

6.3. Zalecana dawka produktu leczniczego boceprewir wynosi 800 mg, podawany doustnie 3x dobę (TID) z jedzeniem (posiłkiem lub lekką przekąską).

Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego boceprewir wynosi 2400 mg. W przypadku przyjmowania produktu leczniczego bez posiłku można spodziewać się zmniejszenia skuteczności końcowej w wyniku suboptymalnej ekspozycji ustrojowej.

6.4. U świadczeniobiorców uprzednio leczonych z całkowitym brakiem odpowiedzi wirusologicznej (null responders) oraz z marskością wątroby leczenie powinno trwać 48 tygodni: po czterotygodniowej fazie wstępnej dwulekowej przez 44 tygodnie należy prowadzić terapię trójlekową.

6.5. U świadczeniobiorców, o których mowa w ust. 6.4, czas trwania terapii trójlekowej z zastosowaniem boceprewiru wdrażanej po pierwszych 4 tygodniach terapii dwulekowej nie powinien być krótszy niż 32 tygodnie. Ze względu na narastające ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia boceprewirem (zwłaszcza niedokrwistości), jeżeli pacjent źle toleruje leczenie, należy rozważyć możliwość zmiany schematu leczenia trójlekowego w 12 ostatnich tygodniach cyklu leczenia na schemat dwulekowy (interferon pegylowany alfa oraz rybawiryna).

6.6. U chorych:

a) u których wystąpił nawrót, czyli HCV RNA było niewykrywalne pod koniec poprzedniej terapii, lecz wykrywalne w czasie 24- tygodniowej obserwacji po zakończeniu leczenia,

b) z częściową odpowiedzią na wcześniejszą terapię, kiedy stężenie HCV RNA obniżyło się w trakcie poprzedniego leczenia o co najmniej 2 log₁₀ (100-krotnie) w 12. tygodniu leczenia, lecz było nadal wykrywalne w 24. tygodniu lub reaktywacja wiremii wystąpiła w późniejszym okresie leczenia,

c) wcześniej nieleczonych, u których w 8. tygodniu HCV RNA jest wykrywalne, a w 24. tygodniu niewykrywalne

– leczenie powinno trwać 48 tygodni: po czterotygodniowej fazie wstępnej należy przez 32 tygodnie prowadzić terapię trójlekową, a następnie przez kolejnych 12 tygodni stosuje się wyłącznie interferon pegylowany alfa i rybawirynę.

6.7. U chorych wcześniej nieleczonych, u których HCV RNA jest niewykrywalne w 8. i 24. tygodniu leczenia leczenie powinno trwać 28 tygodni: po 4-tygodniowej fazie wstępnej należy przez 24 tygodnie prowadzić terapię trójlejkowej.

6.8. Leczenie należy przerwać, jeśli:

a) wiremia w 12. tygodniu terapii przekracza 100 IU/ml albo

b) wiremia w 24. tygodniu jest nadal wykrywalna (≥ 25 IU/ml).

BADANIA DIAGNOSTYCZNE WYKONYWANE W RAMACH PROGRAMU

1. Badania przy kwalifikacji do leczenia interferonami (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami):

1) oznaczenie PCR HCV metodą ilościową;

2) morfologia krwi;

3) oznaczenie poziomu AIAT;

4) proteinogram;

5) czas lub wskaźnik protrombinowy;

6) oznaczenie autoprzeciwciał;

7) oznaczenie poziomu TSH;

8) oznaczenie poziomu fT4 lub fT3;

9) oznaczenie poziomu kwasu moczowego;

10) oznaczenia poziomu mocznika i kreatyniny;

11) oznaczenie poziomu glukozy;

12) oznaczenie przeciwciał anty-HIV;

13) oznaczenie antygenu Hbs;

14) USG jamy brzusznej;

15) biopsja wątroby – w przypadkach uzasadnionych kryteriami kwalifikacji;

16) próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;

17) oznaczenie genotypu HCV u osób leczonych interferonami pegylowanymi;

18) oznaczenie polimorfizmu genu rs 12979860 IL 28 u osób wcześniej nieleczonych, u których planowane jest zastosowanie leczenia złożonego z interferonu pegylowanego alfa, rybawiryną i telaprewiru albo boceprewiru.

2. Monitorowanie leczenia interferonami (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami):

1) świadczeniobiorcy z genotypem 2 lub 3 leczeni interferonem alfa pegylowanym:

a) w 1. dniu:

– oznaczenie poziomu AIAT;

– morfologia krwi;

– próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;

b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24. tygodniu:

– oznaczenie poziomu AIAT;

– morfologia krwi;

c) w 12. tygodniu:

– oznaczenie stężenia kreatyniny;

– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;

– oznaczenie poziomu TSH;

– oznaczenie poziomu fT4;

d) w 24. tygodniu:

– oznaczenie poziomu GGTP;

– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;

– oznaczenie stężenia kreatyniny;

– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;

– oznaczenie poziomu TSH;

– oznaczenie poziomu fT4;

– oznaczenie poziomu AFP;

– proteinogram;

– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;

– USG jamy brzusznej;

e) w 48. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;

2) świadczeniobiorcy z genotypem 1 lub 4 leczeni interferonem alfa pegylowanym:

a) w 1. dniu:

– morfologia krwi;

– oznaczenie poziomu AIAT;

– próba ciążowa u kobiet w wieku rozrodczym;

b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40., 44., 48., 52., 56., 60., 64., 68., 72. tygodniu:

– morfologia krwi;

– oznaczenie poziomu AIAT;

c) w 4. tygodniu:

– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową u świadczeniobiorców leczonych telaprewirem oraz (w genotypie 1) u świadczeniobiorców z wyjściową wiremią, poniżej 600 000 IU/ml;

d) w 8. tygodniu:

– oznaczenie PCR HCV metodą jakościową u osób leczonych boceprewirem;

e) w 12., 24., 36., 48., 60. tygodniu:

– oznaczenie stężenia kreatyniny;

– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;

– oznaczenie poziomu TSH;

– oznaczenie poziomu fT4;

f) w 12. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową;

g) w przypadku leczenia telaprewirem u świadczeniobiorców wcześniej nie reagujących na terapię interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną należy wykonać dodatkowe oznaczenia PCR HCV metodą ilościową pomiędzy 4. a 12. tygodniem terapii trójskładnikowej;

h) w 24. tygodniu:

– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;

– oznaczenie poziomu AFP;

i) na zakończenie leczenia – w 24. albo 48., albo 72. tygodniu:

– oznaczenie poziomu GGTP;

– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;

– oznaczenie stężenia kreatyniny;

– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;

– oznaczenie poziomu TSH;

– oznaczenie poziomu fT4;

– oznaczenie poziomu AFP;

– proteinogram;

– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;

– USG jamy brzusznej;

j) po 24 tygodniach od zakończenia leczenia – w 48. albo 72., albo 96. tygodniu

– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;

3) świadczeniobiorcy leczeni interferonem rekombinowanym alfa albo interferonem naturalnym alfa:

a) w 1. dniu:

– morfologia krwi;

– oznaczenie poziomu AIAT;

– próba ciążowa;

b) w 2., 4., 6., 8., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40., 44., 48. tygodniu:

– morfologia krwi;

– oznaczenie poziomu AIAT;

c) w 12., 24., 36. tygodniu:

– oznaczenie stężenia kreatyniny;

– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;

– oznaczenie poziomu TSH;

– oznaczenie poziomu fT4;

d) na zakończenie leczenia – w 24. albo 48. tygodniu:

– oznaczenie poziomu GGTP;

– oznaczenie poziomu fosfatazy zasadowej;

– oznaczenie stężenia kreatyniny;

– oznaczenie poziomu kwasu moczowego;

– oznaczenie poziomu TSH;

– oznaczenie poziomu fT4;

– oznaczenie poziomu AFP;

– proteinogram;

– oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową;

– USG jamy brzusznej;

e) po 24 tygodniach od zakończenia leczenia – w 48. albo 72. tygodniu – oznaczenie PCR HCV metodą ilościową lub jakościową.